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生殖医学杂志,第24卷,第11期(年11月刊)

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是辅助生育技术的常见并发症,严重威胁女性患者的生命。在控制性药物刺激卵巢
(COH)周期中,黄体生成素(LH)受到抑制,在卵子成熟前需要使用药物作为触发卵子最终成熟的扳机。

外源性人绒毛膜促性腺激素(HCG)是经典的扳机药物,但HCG扳机后,OHSS的发生率达5%,因而有些患者不宜使
用。随着促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂方案应用的日益增多,GnRH激动剂(GnRH-a)成为IVF-ET周期中促卵
泡成熟的一种新的选择。与传统的HCG扳机相比,GnRH-a扳机能够显著减少OHSS的发生率(2%以下),并能够增加
获卵数,似乎在临床应用上更具优势。

学者们在探索的过程中发现,应用GnRH-a作为扳机药物并继续给予传统的雌、孕激素联合黄体支持方案会导致妊娠率
降低及流产率升高,但如果采用改良的黄体支持方案,则妊娠结局与HCG扳机相似,同时又降低了OHSS的发生率。本
文将对GnRH-a扳机后的黄体功能及其支持方案进行综述。

一、GnRH-a扳机后的黄体功能

外源性HCG具有LH的生理活性,当作为扳机药物使用时,能够模拟围排卵期的LH峰,激发卵泡成熟及排卵;而
GnRH-a扳机则是利用GnRH-a的“点火效应”(flare-up),引发内源性LH峰。在GnRH拮抗剂方案的体外受精-胚
胎移植(IVF-ET)周期中,GnRH拮抗剂与垂体的GnRH受体竞争性结合但不下调受体的数量,并且在GnRH-a扳机
注射之后,GnRH拮抗剂即与受体分离,受体随之被GnRH-a激活,垂体释放内源性FSH和LH,激发卵子的最终成熟
[3]。与HCG扳机相比,GnRH-a扳机还能够刺激FSH释放,作用于卵泡,因而能够增加成熟卵子的数量。

自然周期中LH峰持续时间达48 h左右,分为上升期、平台期和下降期3个时相,而GnRH-a扳机触发的LH峰持续时
间较短,约24~36 h,仅分为上升期和下降期2个时相,因此垂体分泌LH的总量减少,同时,内源性LH本身的半衰
期较短,仅为约60 min,明显短于HCG(HCG半衰期>24 h),所以减少了OHSS的发病风险,但黄体中期LH的水
平比自然周期低75%,不足以使黄体功能维持到胚胎种植的时候;

此外,在IVF-ET周期中,黄体期超生理水平的血清雌二醇及孕酮也会负反馈抑制LH的分泌,所以在GnRH-a扳机后
黄体会进一步提早萎缩,黄体功能具有明显的缺陷,进而可能造成胚胎种植失败。因此,与HCG扳机相比,在

GnRH-a扳机后需要进一步加强黄体支持,来弥补内源性LH的不足。

二、GnRH-a扳机后的黄体支持

1

联合使用雌、孕激素

一些临床随机研究显示,在GnRH-a扳机后,联合使用雌、孕激素进行黄体支持,妊娠结局较差。如果从取卵后开始
使用阴道内黄体酮及口服雌激素进行黄体支持,临床妊娠率仅有5.6%~6%,而仅使用黄体酮进行黄体支持,则持续
妊娠率更为低下,仅2.9%。

然而,研究显示这种方法可能适合用于OHSS高风险的女性,黄体期每日肌注黄体酮并同时口服或使用经皮贴剂的雌
激素,可获得与HCG扳机组相似的妊娠率而避免了OHSS的发生。但实验中存在多囊卵巢综合征(PCOS)的患者,
这部分患者自身的LH脉冲频率和幅度均明显升高,并且垂体对于卵巢性激素(尤其是孕酮)的负反馈作用相对不敏
感,所以这部分女性在黄体期的内源性LH水平高于正常人群,因而黄体功能维持的时间较长。

因此,在GnRH-a扳机后,联合使用雌、孕激素进行黄体支持似乎仅适合OHSS高危的女性,既能够获得较好的妊娠
结局,又降低了OHSS的发病风险,但用于OHSS低危人群时,效果较差。

2

小剂量外源性HCG

由于GnRH-a扳机后的黄体期LH明显不足,与自然周期相比,其黄体中期LH水平减少75%,使用传统的雌、孕激素
黄体支持方案不足以改善其妊娠结局。而HCG的半衰期较长,又能够模拟LH的生理功能,刺激黄体,于是学者们开
始探索取卵后使用小剂量HCG,希望既能够挽救黄体功能,又可以避免OHSS的发生。

由于扳机剂量(5 ~10  U)的HCG可能引起OHSS,因此在这些研究中使用小剂量的HCG,取卵后给予1~
2次HCG,单次剂量1  U,对于卵巢反应正常和卵巢高反应性的患者均未发现增加OHSS的风险,并能够获得与
HCG扳机相似的妊娠结局。

年,国外学者首次进行了随机对照研究,结果显示,对于排卵功能正常的女性,在补充雌、孕激素的基础上,
于GnRH-a扳机后35 h(即取卵日)注射1  U HCG,未发生OHSS,并且活产率及早期流产率与HCG扳机相
似,而HCG扳机组OHSS发生率为2%。

随后的研究报道,对于卵巢高反应性(直径≥11 mm的卵泡超过14个)的女性,在GnRH-a扳机后使用1  U
HCG进行黄体支持并不会增加发生OHSS的风险,而妊娠结局与HCG扳机无明显差异。

OHSS低风险的女性(直径≥11 mm的卵泡数≤14个)如果在GnRH-a扳机后35 h及取卵后5 d分别注射1  U
HCG,并同时给予标准的雌、孕激素黄体支持,则妊娠率与HCG扳机组相比没有统计学差异,并且GnRH-a扳机组
稍高于HCG扳机组(34.4% vs. 28.4%),但有2名(占1.6%)女性发生中度晚发OHSS。因此,对于OHSS低危人
群的最佳HCG用量及次数尚需要进一步的研究。

Shapiro等于年报道了一项未做对照的研究,同时使用GnRH-a及HCG(1 ~2  U)两种药物作为扳
机,根据患者的体重及发生OHSS的风险决定HCG的剂量,获得较高的妊娠率,但较高剂量的HCG仍存在诱发
OHSS的风险。

一项回顾性研究显示,对于在IVF-ET周期中OHSS高风险而E2峰值<4  pg/ml(14  pmol/L)的34名女
性,联合使用1 mg 亮丙瑞林及1  U外源性HCG作为扳机,并进行E2+P黄体支持,临床妊娠率高于单独使用
GnRH-a扳机而不添加HCG的女性,分别为58.8%和36%,而仅有1例患者发生轻度OHSS。

总的来说,在GnRH-a扳机的IVF-ET周期中补充外源性HCG支持黄体功能能够明显改善妊娠结局,达到HCG扳机的

水平。然而,目前对于添加HCG的具体时机尚无定论,并且应该根据患者卵巢对药物刺激的反应性制定补充HCG的
方案,以防发生OHSS。

不同个体间胚胎种植的时间存在差异,这种差异导致了黄体期内源性HCG的水平不同,进而对血清雌、孕激素的浓
度会产生不同的影响。

3

重组LH(rLH)

GnRH-a扳机后通过补充外源性rLH刺激黄体的功能亦能够获得较稳定的妊娠结局,另外,由于rLH的半衰期较短,
可能在一定程度上减少OHSS的发生。

Papanikolaou等尝试使用rLH及黄体酮来弥补GnRH-a扳机后黄体功能的缺陷,共35名女性,18名使用GnRH-a作为
扳机触发卵子成熟,黄体期除使用黄体酮进行黄体支持外,从取卵日开始,隔日注射 U rLH,共注射6次,另外
17名女性接受外源性HCG扳机和黄体酮黄体支持,结果显示GnRH-a扳机组的活产率和早期流产率与HCG扳机组相
似,在两组患者中均未发生OHSS。但与其他黄体支持药物相比,rLH费用较昂贵,使它的临床应用受到了一定的限
制。

三、结语

HCG曾经是作为触发卵子成熟扳机的金标准药物,但随着GnRH拮抗剂方案应用的增多,使得GnRH-a扳机成为了一
种新的选择。与HCG扳机相比,GnRH-a作为扳机能够显著减少OHSS的发生风险并增加成熟卵子数量,因此具有一
定的优势。

然而,GnRH-a扳机后LH水平较低,黄体功能存在明显的缺陷,传统的雌、孕激素黄体支持方案效果不佳。而只有
足够的黄体功能才能够为胚胎的种植提供一个机会,无论胚胎种植时间的早晚,良好的黄体功能都是有益的。

IVF-ET周期中LH的水平受到抑制,这对黄体的形成和维持时间都会造成明显的不良影响。使用外源性HCG能够很好
的替代LH的功能来刺激黄体的形成和功能维持,但这种方法存在着增加OHSS的风险,所以需要密切地监测黄体期
卵巢性激素的水平,来寻找最佳的时机,使HCG既能及时地挽救黄体,又不会发生OHSS。

近期的研究显示,GnRH-a扳机后采用包含小剂量HCG的改良黄体支持方案可获得与传统HCG扳机后相似的妊娠结
局,并且降低了OHSS的发生率,此外费用相对较低。目前仍然需要进行更多的研究,来明确对于卵巢反应性不同的
女性,如何制定个体化的黄体支持方案,才能在避免OHSS发生的同时,又得到良好的妊娠结局。












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